Инкубационный период первичной стадии сифилиса составляет в среднем 3 недели (интервал от нескольких суток до 6 недель) с момента заражения. По окончании инкубационного периода в случае полового или бытового заражения в месте проникновения микроба обычно развивается первичный аффект. Чаще всего первичный аффект проявляется в виде характерного «твердого шанкра» — глубокой, обычно безболезненной или почти безболезненной, не кровоточащей сифилитической язвочки с ровными боковыми поверхностями, ровным дном и ровными краями, имеющими правильную округлую форму. Язвочка плотная (за что и названа твердым шанкром), не спаяна с окружающими тканями, не проявляет тенденции к росту в диаметре, углублению или к формированию язв-спутников. Часто выявляется регионарный лимфаденит. При этом ближайшие к язвочке регионарные лимфоузлы увеличенные, плотные, инфильтрированные, но как правило безболезненные, не спаяны с окружающими тканями и «холодные» — температура их не повышена, как при многих воспалительных заболеваниях. Иногда первичный аффект вообще отсутствует или не обнаруживается больным в короткий период его существования, так как находится в труднодоступном месте (например, на дне влагалища у женщин). В этом случае заболевание может выглядеть как начавшееся сразу со вторичной стадии (сифилитической бактериемии) или даже сразу с хронической, латентной стадии.

Иногда первичный аффект имеет атипичный внешний вид (например вид воспалённой кровоточащей язвочки с рыхлым дном и краями). Обычно это бывает при сопутствующем инфицировании язвочки вторичной бактериальной инфекцией или травмировании язвочки. В этих случаях порой ошибиться с определением сифилитической природы язвочки может даже опытный венеролог. Ситуация осложняется тем, что при первичном сифилисе больной обычно ещё серонегативен, а в материале со дна язвы бледная трепонема выявляется не всегда.

Через несколько дней или недель первичный аффект исчезает. Вскоре после этого развивается вторичная, бактериемическая стадия сифилиса. Для неё характерны генерализованные поражения кожи и слизистых оболочек, часто в виде очень характерной бледно-пятнистой сыпи («ожерелье Венеры») или в виде множественных мелких кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. Характерен генерализованный лимфаденит, причем лимфоузлы опять-таки увеличенные, плотные, на ощупь инфильтрированные чем-то, но безболезненные или малоболезненные, не спаяны с окружающими тканями и на ощупь «холодные». На этой стадии у больного может быть лёгкое недомогание, субфебрильная температура (около 37 С или чуть выше), слабость и явления катара верхних дыхательных путей (кашель, насморк) либо явления конъюнктивита. Нередко на стадии вторичного сифилиса характерная пятнистая сыпь на коже и поражения слизистых вообще отсутствуют, и заболевание выглядит как катар верхних дыхательных путей (т. е., обычная «простуда»). Поэтому на этой стадии заболевание может пройти незамеченным для больного, особенно если ранее больной не обнаружил у себя первичного аффекта. Иногда же стадия вторичного сифилиса вообще не выражена — нет ни сыпи, ни недомогания, ни субфебрильной температуры, ни катара верхних дыхательных путей, и заболевание сразу переходит в хроническую стадию.

Стадия сифилитической бактериемии, или вторичная стадия, обычно длится несколько дней, редко затягиваясь более 1-2 недель. При этом пятнистая сыпь постепенно бледнеет и исчезает, параллельно ослабевают и исчезают явления катара верхних дыхательных путей, слабость и недомогание.

Затем наступает бессимптомная, латентная хроническая стадия сифилиса, которая может длиться много месяцев или лет, а порой даже 10-20 лет и более. Часть нелечёных больных сифилисом так и остаются хроническими носителями бледной трепонемы без симптомов третичного сифилиса всю жизнь. Но примерно у 30 % нелечёных больных сифилисом после бессимптомной хронической стадии развивается третичный сифилис, характеризующийся многочисленными прогрессирующими деструктивными поражениями различных органов и систем — аорты (сифилитический аортит), головного мозга (сифилитический энцефалит, или прогрессивный паралич), спинного мозга (сифилитический миелит, или табес, спинная сухотка), крупных сосудов (сифилитический эндартериит), костно-мышечной системы, кожи или слизистых оболочек.